Résumé de l’ASH 2018 : Le carfilzomib, la pomalidomide et la dexaméthasone chez les patients atteints d’un myélome multiple réfractaire au bortézomib et à la lénalidomide

Présentation orale par le Dr Pieter Sonneveld

Actuellement, les patients présentant une récidive après avoir reçu du bortézomib, de la lénalidomide et un traitement à dose élevée représentent un défi thérapeutique. En fonction de la profondeur et de la durée de la réponse précédente, on peut envisager de réadministrer un traitement déjà administré auparavant. Pour les patients qui ont présenté une réponse insuffisante ou une récidive rapide après un traitement standard d’induction ou à dose élevée, les inhibiteurs du protéasome (IP) et les médicaments immunomodulateurs (IMiD) de nouvelle génération sont devenus la norme de soins. Le daratumumab n’est pas encore largement offert au Canada, mais on prévoit une augmentation de l’accès dans les mois et les années à venir. Dans la mesure du possible, la participation à un essai clinique est recommandée pour les patients atteints de myélome multiple récidivant ou réfractaire (MMRR). Cependant, le MMRR reste un défi thérapeutique et le bienfait supplémentaire apporté par chaque nouvelle ligne de traitement a tendance à être modeste chez de nombreux patients. La plupart des patients ont tendance à obtenir leur meilleure réponse à des traitements très puissants lorsqu’ils sont utilisés plus tôt dans l’évolution de la maladie et dans des schémas thérapeutiques triples ou quadruples. Nous essayons d’utiliser des agents efficaces le plus tôt possible, mais notre utilisation peut être limitée par le remboursement, l’accès, l’expérience ou des facteurs liés au patient. Il existe peu de données pour guider l’utilisation d’un schéma thérapeutique par rapport à un autre à un moment donné plutôt qu’à un autre dans le MMRR.

Cette étude de phase II était conçue pour examiner le carfilzomib, la pomalidomide et la dexaméthasone (KPd) comme traitement de rattrapage lors de la première récidive (ou pour une maladie réfractaire primaire) chez les patients inscrits auparavant à l’essai EMN02. Le carfilzomib et la pomalidomide ont été administrés pendant 4 cycles de réinduction mensuels, conformément au schéma posologique accepté (les jours 1, 2, 8, 9, 15 et 16 pour le carfilzomib et les jours 1 à 21 pour la pomalidomide) associés à une dose hebdomadaire de dexaméthasone. Les patients qui n’avaient pas encore reçu de melphalan à dose élevée ni d’autogreffe de cellules souches ont ensuite reçu ce traitement. Par la suite, les patients ont reçu quatre autres cycles de KPd en tant que traitement de consolidation et ceux présentant une maladie stable ou mieux ont continué avec un traitement d’entretien par pomalidomide en tant qu’agent unique. À cet égard, le traitement de rattrapage a été administré de la même manière que le traitement de première ligne, contrairement à l’administration à durée indéterminée de nombreux schémas thérapeutiques de deuxième ligne et au-delà actuellement utilisés.

Dans l’analyse intermédiaire, réalisée sur une petite population composée de 60 patients, environ un tiers ont obtenu une réponse complète ou une réponse complète stricte, plus des deux tiers ont obtenu une très bonne réponse partielle et 87 % ont obtenu au moins une réponse partielle. Les réponses ont été relativement rapides, avec un délai de réponse médian de 2 mois et une survie sans progression médiane de 18 mois. Comme prévu, des caractéristiques cytogénétiques à risque élevé étaient associées à des réponses inférieures. Environ les deux tiers des patients ont pu compléter le protocole comme prévu. Presque tous ces patients avaient connu une progression sous traitement d’entretien par lénalidomide. Le nombre et la profondeur des réponses avec KPd sont prometteurs étant donné que tous ces patients avaient déjà reçu des IP et des IMiD et qu’ils avaient connu une progression sous traitement d’entretien par lénalidomide. Il s’agit d’une situation courante que nous observons couramment en pratique clinique chez les patients candidats à une greffe.

Une toxicité hématologique de grades 3 et 4 a été rapportée chez 30 % des patients, ce qui est comparable aux autres schémas thérapeutiques triples. Un nombre faible, mais notable d’effets indésirables (EI) non hématologiques de grade 3 et 4 ont été observés, notamment des événements cardiovasculaires et respiratoires (5 % chacun), des infections (20 %) et une neuropathie (3 %). Les événements cardiorespiratoires sont particulièrement préoccupants dans la mesure où bon nombre de nos patients présentent déjà des comorbidités telles qu’une cardiopathie ischémique ou une maladie pulmonaire obstructive chronique, et qu’il se peut que ces patients tolèrent mal de tels effets indésirables. Le taux d’infections de grades 3 ou 4 est également assez élevé puisqu’il atteint 20 % et il y a eu 2 décès par pneumonie, ce qui est révélateur du degré d’immunosuppression chez ces patients.

La prophylaxie à l’acyclovir est une nécessité chez ces patients, de même que la surveillance étroite et le traitement rapide des complications infectieuses (souvent une pneumonie). Une prise en charge par facteur de stimulation des colonies de granulocytes, si elle est disponible, peut aider à soutenir le nombre de neutrophiles suffisamment pour permettre moins de réductions de la dose. Les complications cardiaques et respiratoires peuvent constituer un défi. Par conséquent, les patients à risque doivent faire l’objet d’une surveillance étroite pour détecter tout signe de détresse cardiorespiratoire et faire l’objet d’examens appropriés, tels qu’un échocardiogramme, un électrocardiogramme ou encore une radiographie ou une tomodensitométrie de la poitrine, selon ce qui s’impose. L’orientation vers d’autres spécialistes pour optimiser l’état cardiaque et respiratoire avant ou au début du traitement est utile. Nous essayons également de limiter la quantité de liquides intraveineux et le nombre de transfusions administrées autour du moment de l’administration du carfilzomib afin de réduire le risque de complication cardiaque.

Le KPd représente une option attrayante de traitement triple efficace chez les patients qui ont présenté une récidive après une induction antérieure par bortézomib avec ou sans traitement de consolidation, ainsi qu’un traitement de maintien par lénalidomide. Cependant, le coût élevé de ce schéma sera un obstacle à son intégration dès la deuxième ligne. En outre, les risques cardiorespiratoires et infectieux en feront un schéma problématique pour les patients plus fragiles. Même si je continuerai à chercher à obtenir l’accès à ce schéma thérapeutique pour une population de patients particulière, davantage de données sont nécessaires avant qu’il ne soit envisagé comme la norme de soins pour les patients en traitement de deuxième ligne.

Je pense que des associations d’IP et d’IMiD extrêmement puissants de nouvelle génération seront recommandées plus tôt au cours du traitement, en deuxième ou même en première ligne. Cependant, je pense aussi que les nouveaux agents dotés d’un nouveau mécanisme d’action qui sont étudiés seront également utilisés plus tôt dans les lignes de traitement. L’ordre d’administration des traitements et le problème toujours d’actualité du coût croissant de ces schémas thérapeutiques continueront de représenter des défis importants.

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