Résumé de l’ASH 2018 : Les dernières avancées dans le domaine des traitements contre le myélome multiple présentées à la réunion de l’ASH de 2018

Les précédentes améliorations qui ont fait date dans le domaine du traitement du myélome ont inclus, en ordre chronologique, l’introduction du melphalan à dose élevée et de l’autogreffe de cellules souches (AGCS), suivie de l’identification du prototype de dérivé immunomodulateur (IMiD) de la thalidomide et de la découverte du bortézomib, le tout premier agent de la classe des inhibiteurs du protéasome (IP). Les dix dernières années ont été marquées par l’utilisation généralisée de meilleurs IMiD, comme la lénalidomide et la pomalidomide, ainsi que par la disponibilité d’IP de nouvelle génération, le carfilzomib et l’ixazomib par voie orale. Des données décrivant l’utilité de ces IP plus récents lorsqu’ils étaient utilisés dans des schémas thérapeutiques à trois et à quatre médicaments dans le contexte d’une maladie nouvellement diagnostiquée ou d’une récidive ont été rapportées lors de la réunion de l’ASH de 2018. En outre, les résultats obtenus avec un traitement d’entretien à durée fixe par ixazomib après une AGCS (comparé à un placebo) et l’administration à long terme de carfilzomib en association avec la lénalidomide après une AGCS augmentent les options disponibles pour un traitement post‑greffe.

Cependant, cette réunion de l’ASH a surtout mis de l’avant la nouvelle ère des traitements du myélome : l’immunothérapie. Bien que l’enthousiasme initial suscité par les inhibiteurs de la protéine 1 de mort cellulaire programmée (PD-1) et du ligand 1 de mort programmée (PD-L1) dans le domaine du myélome se soit considérablement refroidi à cause par des problèmes de toxicité; l’utilisation d’anticorps monoclonaux et d’un traitement cellulaire dirigé contre la cellule tumorale se sont révélés beaucoup plus prometteurs. Les essais à répartition aléatoire relatifs au daratumumab, un anticorps monoclonal anti-CD38 non marqué, comprenaient l’étude MAIA, qui randomisait des patients nouvellement diagnostiqués et non candidats à une greffe pour recevoir de la lénalidomide associée à de la dexaméthasone (Rd) avec ou sans daratumumab. Les patients du volet recevant une association de Rd et de daratumumab présentent un taux de réponse plus élevé et une survie sans progression plus longue, et ce schéma thérapeutique sera probablement largement adopté lorsque le remboursement aura été accordé, si cela se produit; lorsqu’ils seront disponibles, les résultats des patients présentant des caractéristiques à risque élevé présenteront un intérêt considérable pour les cliniciens canadiens. En outre, les premiers résultats obtenus lorsque le daratumumab est utilisé chez des patients candidats à une greffe, en association avec le bortézomib, la lénalidomide et la dexaméthasone (VRd) ou le bortézomib, la thalidomide et la dexaméthasone (VTd), sont prometteurs. Les médecins canadiens préconiseront probablement l’intégration des anticorps monoclonaux anti-CD38 chez ce groupe de patients, en fonction des résultats finaux des essais en cours. Les occasions futures pourraient inclure l’utilisation de tels anticorps avec des schémas thérapeutiques autres que le VRd ou le VTd (c’est-à-dire le CyBor-D) ou dans le cadre d’un traitement d’entretien post-greffe.

Dans le contexte d’une maladie plus avancée, le fait que de nombreuses présentations orales aient été consacrées aux essais précliniques et de phase I sur le traitement par lymphocytes T avec récepteur antigénique chimérique, soit les cellules CAR-T (CAR signifiant chimeric antigen receptor), témoigne du vif intérêt que suscite cette technologie, depuis qu’une première validation de principe de son efficacité a récemment été rapportée. La majorité des plateformes de cellules CAR-T qui ont été rapportées ciblaient l’antigène de maturation des cellules B (BCMA pour B-cell maturation antigen) sur les plasmocytes. De nombreux essais ont rapporté des résultats préliminaires et comprenaient relativement peu de patients, mais ils illustrent la direction que le domaine devrait rapidement prendre après les constructions de première génération afin de réduire la toxicité, par exemple le syndrome de relargage des cytokines (SRC) et la neurotoxicité, et afin d’améliorer l’efficacité et la durabilité du traitement par cellules CAR-T. Les efforts visant à améliorer le traitement par cellules CAR-T ciblant BCMA comprennent l’utilisation d’un fragment variable humanisé à chaîne unique pour minimiser l’immunogénicité des cellules CAR-T (Mailankody et al., résumé 957), des tentatives pour améliorer la destruction des cellules tumorales en utilisant des cellules CAR-T reconnaissant deux épitopes de BCMA (Zhao et al., résumé 955), l’inclusion de composants de facteur de croissance épidermique tronqués pour fournir un « interrupteur de sécurité » (Lui et al., résumé 956; Mailankody et al., résumé 959), la perfusion de cellules CAR-T avec une composition définie de cellules CD8+ et CD4+ (Green et al., résumé 1011) et des mesures pour améliorer la plate-forme des cellules CAR-T ciblant BCMA bb2121 par l’ajout d’un inhibiteur de phosphoïnositide kinase 3 lors d’une culture ex vivo afin d’enrichir le produit en cellules T présentant un phénotype semblable à celui des lymphocytes mémoire. Gregory et al. (résumé 1012) ont présenté les résultats d’une construction de cellule CAR-T complètement différente, P-BCMA-101, qui intègre plusieurs caractéristiques uniques. Tout d’abord, elle n’utilise pas le liant typique à BCMA à base d’anticorps, mais plutôt l’anti-BCMA CentyrinMC. Sa production utilise le système de modification de l’ADN piggyBacMC plutôt qu’un vecteur viral et se compose principalement de lymphocytes T mémoire précoces.

Bien que la plupart des essais sur les cellules CAR-T dans le myélome aient ciblé BCMA sur les plasmocytes, Smith et al. (résumé 589) ont décrit les progrès réalisés dans le développement de cellules CAR-T ciblant GPRC5D, qui pourraient éventuellement être combinées avec le traitement par cellules CAR-T ciblant BCMA. Dans une stratégie différente, Lulla et al. (résumé 1014) ont généré des lymphocytes T ciblant des antigènes multiples en cultivant des cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC pour peripheral blood mononuclear cells) provenant de patients avec des cellules dendritiques autologues chargées de peptides représentant cinq antigènes cibles (PRAME, SSX2, MAGEA4, NY-ESO-1 et Survivine).

Malgré l’enthousiasme suscité par la thérapie utilisant les cellules CAR-T, ses défis comprennent sa complexité technique et son coût élevé. Les anticorps bispécifiques engageant les cellules T (BiTE pour bi-specific T-cell engagers) représentent une alternative au traitement à base de cellules CAR-T et permettent une immunothérapie « prête à l’emploi » qui place les cellules du myélome (par le biais d’un bras anti-BMCA) à proximité des cellules T cytotoxiques (par le biais d’un bras anti-CD3). Les résultats de l’essai de phase I portant sur le BiTE AMG 420 à action brève ont été présentés lors de la réunion de l’ASH. Cet agent a démontré une activité considérable avec un taux de réponse de 70 % dans la petite cohorte traitée avec la maladie résiduelle minimale à 400 µg/jour pendant 4 semaines avec une perfusion continue suivie de 2 semaines d’arrêt du médicament. Les toxicités observées dans cette étude comprenaient le SRC, les infections et la neuropathie périphérique. L’efficacité de cet agent pour traiter le myélome avancé lui a valu la désignation « Fast-Track » de la FDA.

Les présentations lors de la réunion de l’ASH indiquent que l’immunothérapie s’est déjà traduite par des améliorations dans les résultats pour les patients atteints de myélome. En outre, elles soulignent l’évolution rapide des efforts visant à parfaire le traitement par cellules CAR-T pour ce cancer. Des efforts pour définir et optimiser l’utilisation des cellules CAR-T et des BiTE sont en cours dans le monde entier, et des centres canadiens sélectionnés participent à des essais en cours et à venir financés par l’industrie, ainsi qu’au développement de plates-formes de cellules CAR-T « fabriquées au Canada » pour les patients souffrant de myélome.