Résumé de l’ASH 2018 : Traitement par melflufen chez les patients atteints d’un myélome multiple RR réfractaire au daratumumab ou à la pomalidomide

Présentation orale par le Dr Paul Richardson

La plupart des patients candidats à la greffe et de nombreux patients non candidats à une greffe auront été traités avec un agent alkylant (tel que la cyclophosphamide ou le melphalan), un inhibiteur du protéasome (IP) et un médicament immunomodulateur (IMiD) lors des deux premières lignes du traitement. Actuellement, le daratumumab n’est pas offert dans de nombreuses régions du Canada, mais son accès est prévu dans un proche avenir et de nombreux patients ont également déjà pris du daratumumab dans le cadre d’un essai clinique. Cela signifie que, alors qu’ils en sont à leur troisième ligne de traitement, certains patients ont été exposés à trois classes et sont parfois réfractaires à trois classes. Les approches thérapeutiques actuelles pour la maladie récidivante au Canada peuvent inclure la répétition de l’autogreffe de cellules souches (AGCS) (le cas échéant) ou l’utilisation d’IP et d’IMiD de nouvelle génération, d’anticorps monoclonaux (s’ils sont offerts) et/ou d’autres nouveaux agents. Cependant, l’accès aux traitements et aux essais cliniques varie selon les régions. En outre, le choix du traitement peut être influencé par d’autres facteurs tels que la fragilité, la fréquence des visites à la clinique et la disponibilité de soins de soutien. Il faut de nouvelles options de traitement qui soient efficaces chez les patients réfractaires à des classes multiples, et qui soient tolérables et puissent être administrées dans notre cadre de pratique actuelle.

Le melfuflen est une version modifiée du melphalan, à l’activité potentialisée par les peptidases, qui s’accumule de manière sélective dans les cellules malignes, telles que les cellules du myélome, en raison de la surexpression des aminopeptidases dans les cellules malignes, tout en laissant les cellules mononucléées du sang périphérique (telles que les lymphocytes T et les lymphocytes B) relativement épargnées. Cela conduit à une accumulation des métabolites du melphalan dans les cellules malignes à des concentrations pouvant atteindre jusqu’à 50 fois celles qui seraient obtenues si les mêmes cellules étaient exposées directement au melphalan. HORIZON est une étude de phase II portant sur l’association de melflufen et de dexaméthasone chez des patients exposés aux IP et aux IMiD, réfractaires au daratumumab ou à la pomalidomide, 60 % étant réfractaires aux deux. Soixante‑neuf pour cent des patients avaient reçu au moins une greffe, ce qui signifie que la plupart avaient déjà été exposés au melphalan à dose élevée.

Malgré cette population de patients largement traités auparavant et réfractaires à plusieurs classes, le taux de réponse globale était de 33 %, 39 % obtenant une réponse minimale ou mieux et 84 % présentant une maladie au moins stable ou mieux. La survie sans progression a été d’environ 4 mois mais elle était de 6,4 mois chez les patients ayant obtenu une réponse partielle ou mieux. Cela est semblable aux résultats obtenus avec un agent unique (ou avec un agent unique et la dexaméthasone) déjà observés pour d’autres nouveaux agents. Ces résultats montrent un niveau d’activité prometteur chez les patients réfractaires aux traitements actuellement offerts.

Des effets indésirables (EI) de grade 3-4 ont été observés chez 62 % des patients, principalement des cytopénies, la neutropénie et la thrombocytopénie étant les EI de grade 4 les plus courants. Il n’y a eu aucune infection de grade 4 et peu de saignements significatifs sur le plan clinique. Ces résultats concordent avec les effets secondaires d’autres agents alkylants ainsi que de nombreux autres agents couramment utilisés dans la pratique courante, tels que les IP et les IMiD. Ils peuvent être pris en charge de la même manière que l’on prend en charge actuellement ces EI, c’est-à-dire par un soutien sous forme de transfusions en cas de thrombocytopénie et par facteur de stimulation des colonies de granulocytes ou encore des antibiotiques ou antiviraux comme pour le traitement de la neutropénie et des infections. Aucun signal relatif à l’innocuité inattendu ou inhabituel n’a été noté dans les résultats présentés.

Les agents alkylants continuent de jouer un rôle important dans le traitement du myélome. Le melphalan est encore couramment utilisé comme agent de conditionnement avant une AGCS. Le melfuflen démontre une activité même chez les patients précédemment exposés au melphalan à dose élevée ainsi qu’à d’autres agents puissants. Cela peut en faire un agent attrayant chez les patients réfractaires aux IMiD ou aux IP ou encore chez les patients qui sont intolérants à ces agents et nécessitent un traitement efficace. Les résultats préliminaires de l’étude ANCHOR de phase I et II sur le melflufen et la dexaméthasone en association avec le bortézomib ou le daratumumab pour le traitement du myélome multiple récidivant ou réfractaire mettent en évidence l’efficacité avec un profil d’innocuité raisonnable, ce qui indique que cela pourrait être intégré à un traitement triple à l’avenir. Le défi consistera à déterminer le moment et la manière d’intégrer au mieux ce traitement dans l’environnement thérapeutique actuel.

Un point intéressant de l’utilisation de melflufen dans ce contexte est qu’il est administré par le biais d’une perfusion unique une fois par mois dans les essais HORIZON et ANCHOR. L’utilisation des ressources, y compris l’espace en clinique/les fauteuils de perfusion et le temps en soins infirmiers, est un facteur important à prendre en compte lorsque l’on examine le rapport coût-efficacité et l’expérience du patient. De même qu’un agent oral, une perfusion mensuelle à faible risque de réaction est un schéma thérapeutique relativement facile à administrer, ce qui en fait une bonne option pour les patients qui ont des difficultés à se déplacer pour recevoir un traitement par voie intraveineuse ou sous‑cutanée hebdomadaire ou bimensuel.

Les patients réfractaires aux traitements très puissants, tels que les IP, les IMiD et les anticorps monoclonaux anti-CD38, ont peu d’options thérapeutiques efficaces et continuent de représenter un défi thérapeutique. De la même manière que les IP et les IMiD ont changé le paysage thérapeutique du myélome au cours des deux dernières décennies, je pense que l’on verra apparaître de nouveaux agents exploitant la biologie du myélome de différentes manières pour améliorer davantage les résultats. Le défi permanent, qui ne deviendra que plus complexe avec le temps, consiste à savoir dans quel ordre administrer ces traitements afin d’en maximiser l’utilité. Le coût des nouveaux traitements, surtout celui des traitements d’association, affectera également notre accès au traitement et déterminera dans une certaine mesure, de quelle manière et à quel moment ces traitements seront intégrés à la pratique, le cas échéant.

Enfin, la cytotoxicité concentrée du melflufen, qui conduit à une accumulation intracellulaire de melphalan dans les cellules du myélome à des taux jusqu’à 50 fois supérieurs à ceux observés avec le melphalan lui-même, pose la question de savoir s’il peut s’agir d’un agent efficace pour le conditionnement avant une AGCS à l’avenir.

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